ОпиÑание
Â
ПеметрекÑед динатрий Ð´Ð»Ñ Ð¸Ð½ÑŠÐµÐºÑ†Ð¸Ð¹ предÑтавлÑет Ñобой антифолатный противоопухолевый препарат, который оказывает Ñвое дейÑтвие, Ð½Ð°Ñ€ÑƒÑˆÐ°Ñ Ñ„Ð¾Ð»Ð°Ñ‚-завиÑимые метаболичеÑкие процеÑÑÑ‹, необходимые Ð´Ð»Ñ Ñ€ÐµÐ¿Ð»Ð¸ÐºÐ°Ñ†Ð¸Ð¸ клеток. Гептагидрат Ð´Ð¸Ð½Ð°Ñ‚Ñ€Ð¸Ñ Ð¿ÐµÐ¼ÐµÑ‚Ñ€ÐµÐºÑеда имеет химичеÑкое название L-Ð³Ð»ÑƒÑ‚Ð°Ð¼Ð¸Ð½Ð¾Ð²Ð°Ñ ÐºÐ¸Ñлота, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4- окÑо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)Ñтил]бензоил]-, Ð´Ð¸Ð½Ð°Ñ‚Ñ€Ð¸ÐµÐ²Ð°Ñ Ñоль, гептагидрат. Ðто твердое вещеÑтво от белого до почти белого цвета Ñ Ð¼Ð¾Ð»ÐµÐºÑƒÐ»Ñрной формулой C20H19N5Na2O6•7H2O и молекулÑрной маÑÑой 597,49.
Â
ОÑÐ½Ð¾Ð²Ð½Ð°Ñ Ð¸Ð½Ñ„Ð¾Ñ€Ð¼Ð°Ñ†Ð¸Ñ
Â
ХимичеÑкое название | ПеметрекÑед динатрий |
â„– КÐС. | 150399-23-8 |
ПоÑвление | Почти белое твердое вещеÑтво |
МолекулÑÑ€Ð½Ð°Ñ Ñ„Ð¾Ñ€Ð¼ÑƒÐ»Ð° | C20H19N5Na2O6•7H2O |
МолекулÑÑ€Ð½Ð°Ñ Ð¼Ð°ÑÑа | 597.49 |
ЧиÑтота от Genohope | 99% |
Ð“Ð¾Ð´Ð¾Ð²Ð°Ñ Ð¼Ð¾Ñ‰Ð½Ð¾ÑÑ‚ÑŒ от Genhopope | 50-100 кг/год |
ПроцеÑÑ Ð“ÐµÐ½Ð¾Ñ…Ð¾ÑƒÐ¿Ð° | Полный Ñинтез или Ñколи-Ñ„ÐµÑ€Ð¼ÐµÐ½Ñ‚Ð°Ñ†Ð¸Ñ |
МолекулÑÑ€Ð½Ð°Ñ Ñтруктура |
Â
Краткое введение
Â
ПеметрекÑед, продаваемый, Ñреди прочего, под торговой маркой Ðлимта, предÑтавлÑет Ñобой химиотерапевтичеÑкий препарат Ð´Ð»Ñ Ð»ÐµÑ‡ÐµÐ½Ð¸Ñ Ð¼ÐµÐ·Ð¾Ñ‚ÐµÐ»Ð¸Ð¾Ð¼Ñ‹ плевры и немелкоклеточного рака легких (ÐМРЛ).
Â
Ð’ 2004 году Управление по Ñанитарному надзору за качеÑтвом пищевых продуктов и медикаментов СШР(FDA) одобрило пеметрекÑед Ð´Ð»Ñ Ð»ÐµÑ‡ÐµÐ½Ð¸Ñ Ð·Ð»Ð¾ÐºÐ°Ñ‡ÐµÑтвенной мезотелиомы плевры, типа опухоли мезотелиÑ, тонкого ÑÐ»Ð¾Ñ Ñ‚ÐºÐ°Ð½Ð¸, покрывающего многие внутренние органы, в Ñочетании Ñ Ñ†Ð¸Ñплатином Ð´Ð»Ñ Ð¿Ð°Ñ†Ð¸ÐµÐ½Ñ‚Ð¾Ð², у которых заболевание либо неоперабельны, либо не ÑвлÑÑŽÑ‚ÑÑ ÐºÐ°Ð½Ð´Ð¸Ð´Ð°Ñ‚Ð°Ð¼Ð¸ на радикальное хирургичеÑкое вмешательÑтво.
Â
Ð’ 2008 году FDA одобрило его в качеÑтве Ð»ÐµÑ‡ÐµÐ½Ð¸Ñ Ð¿ÐµÑ€Ð²Ð¾Ð¹ линии в Ñочетании Ñ Ñ†Ð¸Ñплатином против меÑтно-раÑпроÑтраненного и метаÑтатичеÑкого немелкоклеточного рака легких (ÐМРЛ) у пациентов Ñ Ð½ÐµÐ¿Ð»Ð¾Ñкоклеточной гиÑтологией.
Â
Ð˜Ð½Ð´Ð¸ÐºÐ°Ñ†Ð¸Ñ Ð¸ иÑпользование
Â
Мезотелиома: пеметрекÑед динатрий в Ñочетании Ñ Ñ†Ð¸Ñплатином показан Ð´Ð»Ñ Ð»ÐµÑ‡ÐµÐ½Ð¸Ñ Ð¿Ð°Ñ†Ð¸ÐµÐ½Ñ‚Ð¾Ð² Ñо злокачеÑтвенной мезотелиомой плевры, заболевание которых неоперабельно или которые по другим причинам не ÑвлÑÑŽÑ‚ÑÑ ÐºÐ°Ð½Ð´Ð¸Ð´Ð°Ñ‚Ð°Ð¼Ð¸ на радикальное хирургичеÑкое вмешательÑтво.
Â
Ðемелкоклеточный рак легких: ПеметрекÑед динатрий в качеÑтве монотерапии показан Ð´Ð»Ñ Ð»ÐµÑ‡ÐµÐ½Ð¸Ñ Ð¿Ð°Ñ†Ð¸ÐµÐ½Ñ‚Ð¾Ð² Ñ Ð¼ÐµÑтно-раÑпроÑтраненным или метаÑтатичеÑким немелкоклеточным раком легких поÑле предшеÑтвующей химиотерапии.
Â
ÐффективноÑÑ‚ÑŒ пеметрекÑеда Ð´Ð¸Ð½Ð°Ñ‚Ñ€Ð¸Ñ Ð¿Ñ€Ð¸ ÐМРЛ второй линии была оÑнована на Ñуррогатной конечной точке — чаÑтоте ответа. Контролируемых иÑÑледований, демонÑтрирующих клиничеÑкие преимущеÑтва, такие как благоприÑтный Ñффект на выживаемоÑÑ‚ÑŒ или улучшение Ñимптомов, ÑвÑзанных Ñ Ð·Ð°Ð±Ð¾Ð»ÐµÐ²Ð°Ð½Ð¸ÐµÐ¼, не проводилоÑÑŒ.
Â
Механизм дейÑтвиÑ
Â
ПеметрекÑед – Ñто антифолат, Ñодержащий Ñдро ​​на оÑнове пирролопиримидина, которое оказывает
Ð¿Ñ€Ð¾Ñ‚Ð¸Ð²Ð¾Ð¾Ð¿ÑƒÑ…Ð¾Ð»ÐµÐ²Ð°Ñ Ð°ÐºÑ‚Ð¸Ð²Ð½Ð¾ÑÑ‚ÑŒ за Ñчет Ð½Ð°Ñ€ÑƒÑˆÐµÐ½Ð¸Ñ Ñ„Ð¾Ð»Ð°Ñ‚-завиÑимых метаболичеÑких процеÑÑов, необходимых Ð´Ð»Ñ Ñ€ÐµÐ¿Ð»Ð¸ÐºÐ°Ñ†Ð¸Ð¸ клеток. ИÑÑÐ»ÐµÐ´Ð¾Ð²Ð°Ð½Ð¸Ñ in vitro показали, что пеметрекÑед ингибирует тимидилатÑинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтранÑферазу (GARFT) — вÑе фолат-завиÑимые ферменты, учаÑтвующие в биоÑинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. ПеметрекÑед транÑпортируетÑÑ Ð² клетки как Ñ Ð¿Ð¾Ð¼Ð¾Ñ‰ÑŒÑŽ транÑпортной ÑиÑтемы воÑÑтановленного фолатного белка, так и мембранного белка, ÑвÑзывающего фолат. ÐŸÐ¾Ð¿Ð°Ð´Ð°Ñ Ð² клетку, пеметрекÑед превращаетÑÑ Ð² полиглутаматные формы под дейÑтвием фермента фолилполиглутаматÑинтетазы. Полиглутаматные формы ÑохранÑÑŽÑ‚ÑÑ Ð² клетках и ÑвлÑÑŽÑ‚ÑÑ Ð¸Ð½Ð³Ð¸Ð±Ð¸Ñ‚Ð¾Ñ€Ð°Ð¼Ð¸ TS и GARFT. Полиглутамирование — Ñто завиÑÑщий от времени и концентрации процеÑÑ, который проиÑходит в опухолевых клетках и, в меньшей Ñтепени, в нормальных тканÑÑ…. Полиглутамированные метаболиты имеют увеличенный внутриклеточный период полувыведениÑ, что приводит к пролонгированному дейÑтвию препарата на злокачеÑтвенные клетки.
Â
ДоклиничеÑкие иÑÑÐ»ÐµÐ´Ð¾Ð²Ð°Ð½Ð¸Ñ Ð¿Ð¾ÐºÐ°Ð·Ð°Ð»Ð¸, что пеметрекÑед ингибирует роÑÑ‚ клеточных линий мезотелиомы in vitro (MSTO-211H, NCI-H2052). ИÑÑÐ»ÐµÐ´Ð¾Ð²Ð°Ð½Ð¸Ñ Ñ ÐºÐ»ÐµÑ‚Ð¾Ñ‡Ð½Ð¾Ð¹ линией мезотелиомы MSTO-211H показали ÑинергичеÑкий Ñффект при Ñочетании пеметрекÑеда Ñ Ñ†Ð¸Ñплатином. ÐбÑолютное количеÑтво нейтрофилов (ÐÐК) поÑле монотерапии пеметрекÑедом у пациентов, не получавших фолиевую киÑлоту и витамин B12, было охарактеризовано Ñ Ð¿Ð¾Ð¼Ð¾Ñ‰ÑŒÑŽ популÑционного фармакодинамичеÑкого анализа. ТÑжеÑÑ‚ÑŒ гематологичеÑкой токÑичноÑти, измерÑÐµÐ¼Ð°Ñ Ð³Ð»ÑƒÐ±Ð¸Ð½Ð¾Ð¹ надира ÐÐК, обратно пропорциональна ÑиÑтемному воздейÑтвию ÐЛИМТÐ. Также было отмечено, что более низкие Ð·Ð½Ð°Ñ‡ÐµÐ½Ð¸Ñ ÐÐК наблюдалиÑÑŒ у пациентов Ñ Ð¿Ð¾Ð²Ñ‹ÑˆÐµÐ½Ð½Ñ‹Ð¼Ð¸ иÑходными концентрациÑми циÑтатионина или гомоциÑтеина. Уровни Ñтих вещеÑтв можно Ñнизить Ñ Ð¿Ð¾Ð¼Ð¾Ñ‰ÑŒÑŽ добавок фолиевой киÑлоты и витамина B12. КумулÑтивного Ñффекта воздейÑÑ‚Ð²Ð¸Ñ Ð¿ÐµÐ¼ÐµÑ‚Ñ€ÐµÐºÑеда на надир ÐÐК в течение неÑкольких циклов Ð»ÐµÑ‡ÐµÐ½Ð¸Ñ Ð½Ðµ наблюдаетÑÑ.
http://www.i-cdmo.com/